乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起慢性乙型肝炎(CHB)，并导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)。恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)都是指南推荐治疗CHB患者的一线核(苷)酸类似物(NAs)。然而，在实际治疗过程中很少出现患者乙肝表面抗原(HBsAg)阴转的情况，停用NAs后HBV再激活也是非常常见的，因此应用NAs必须坚持长期治疗。近来有一些研究表明，小部分HBeAg阴性CHB患者在NAs停药后可继发血清HBsAg阴转。其中值得注意的是，临床复发后未进行再治疗患者血清HBsAg阴转率高于接受再治疗患者。

而临床复发后的持续病毒学抑制或再治疗的预测因素尚不清楚，对此台湾长庚纪念医院和长庚大学医学院的研究团队对停用ETV或TDF治疗的HBeAg阴性患者首次临床复发后持续病毒学抑制或再治疗的预测因素进行了调查研究。

研究方法

(相关资料图)

本研究回顾性纳入接受ETV(2008-2016年)或TDF(2011-2016年)治疗的HBeAg阴性CHB患者。所有患者均接受了至少12个月的治疗，并符合2012年亚太肝脏研究协会指南的停药标准。停止ETV或TDF治疗后，患者在前6个月期间每1-3个月随访一次，而后每3个月随访一次，直到最后一次就诊。

主要排除标准：患有自身免疫性肝炎、酒精性肝病或其他病毒性肝炎，以及出现HBsAg阴转、HCC和肝硬化或在治疗期间接受免疫抑制治疗的患者。

临床复发(CR)：停止NA治疗后，ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2000IU/mL。

巩固治疗时间计算从第一次HBV DNA检测不到至停止抗病毒治疗。

患者特征

本研究最终纳入了243例符合台湾全民健康计划再治疗标准(间隔3个月进行两次单独测量：ALT≥2×ULN，HBV DNA>2000IU/mL或肝功能失代偿)或临床复发后未接受再治疗的患者。其中包括ETV组155例，TDF组88例。

研究人群临床特征

ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；EOT：治疗结束；HBsAg：乙肝表面抗原；SD：标准差。

在HBeAg阴性CHB患者中，停用ETV患者的临床复发时间比停用TDF更晚。

在ETV组的155例患者中，停药6、12、18和24个月时，ETV组患者的累计临床复发率分别为18.7%、51.6%、71%和81%。TDF组患者的累计临床复发率分别为55%、71.2%、87.3%和95.4%。

192例(79.0%)患者接受了再治疗，接受再治疗的患者在停药和第一次临床复发时HBV DNA和HBsAg水平较高，从停药到临床复发时间短且HBsAg下降较少。

未接受再治疗和再治疗患者的临床特征比较

Cox回归分析显示：巩固治疗时间短、首次临床复发时间短以及首次临床复发时胆红素和HBV DNA水平高是临床复发后再治疗的独立预测因素。

临床复发后再治疗的预测因素

Cox回归分析显示：对于所有患者，停药至首次临床复发持续时间长和首次临床复发时HBsAg水平低是临床复发后持续病毒学抑制的独立因素。

在未接受再治疗的51例患者中，23例实现了持续病毒学抑制(持续HBV DNA<2000IU/mL至少2年)。其余28例患者中，有10例恢复持续ALT正常，但存在持续性或间歇性HBV DNA>2000IU/mL。

临床复发后持续病毒学抑制的预测因素

ROC分析显示，首次临床复发时可用于预测持续病毒学抑制的HBsAg的最佳阈值为107.4 IU/mL(AUROC:0.777)。以100IU/mL作为HBsAg的优化阈值进行后续分析。在HBsAg<100IU/mL和≥100IU/mL的首次临床复发患者中，持续病毒学抑制率分别为44.4%(12/27)和5.1% (11/216)(P<0.001)。

此外，在首次临床复发时HBsAg<100IU/mL和≥100IU/mL的患者中，停用ETV或TDF治疗后的5年累计再治疗率分别为39.7%和87.3%(P<0.001)。

首次临床复发时HBsAg<100IU/mL和≥100IU/mL患者的累计再治疗率

在调整其他因素后，结果显示HBsAg≥100IU/mL是预测再治疗的独立因素(P<0.001)。

未再治疗的患者比接受再治疗患者具有有更高的HBsAg阴转率(P<0.001)。

停药后1年、3年、5年和7年HBsAg的累计损失率分别为2%、5.9%、21.5%和34.4%。

未接受再治疗和再治疗患者的血清HBsAg累积阴转率

讨 论

本研究243例患者中有51例(21.0%)在随访期间未接受再治疗，其中23例(45.1%)实现了持续的病毒学抑制。研究发现，从停药到首次临床复发的时间长和首次临床复发时HBsAg水平低是临床复发后持续病毒学抑制的独立因素。首次临床复发时，若HBsAg<100IU/mL，可预测患者临床复发后持续的病毒学抑制；若HBsAg≥100IU/mL，可能预示着患者临床复发后的需要再治疗。因此，如果临床复发期间HBsAg水平<100IU/mL，应密切监测ALT和HBV DNA水平，择机再治疗或更有利于实现血清HBsAg阴转。临床复发患者再治疗的最佳时机非常重要，这样既不影响病毒的免疫清除，又能确保患者的安全性。但需要注意的是，在临床复发时HBsAg<100IU/mL的患者中，仍有部分患者具有较活跃的病毒活动，最终需要接受再治疗。因此，停药后的密切监测仍然是必要的。

关键词： 回归分析 乙肝表面抗原 临床特征